云顶彩票手机版APP_云顶彩票网投

　　

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

APEC时间，习近平递出一份中国式现代化的“国际版说明书”******

　　(近观中国)APEC时间，习近平递出一份中国式现代化的“国际版说明书”

　　中新社北京11月19日电 题：APEC时间，习近平递出一份中国式现代化的“国际版说明书”

　　中新社记者 黄钰钦 郭金超

　　从印尼巴厘岛到泰国曼谷，从G20到APEC，在中国国家主席习近平二十大后首次外访的外交日程上，“中共二十大”这个关键词频频走进大国外交的最前线，不断对外提供理解中国未来发展的最权威读本。

当地时间11月18日上午，亚太经合组织第二十九次领导人非正式会议在泰国曼谷国家会议中心举行。国家主席习近平出席会议并发表题为《团结合作勇担责任 构建亚太命运共同体》的重要讲话。新华社记者 鞠鹏 摄

　　当地时间17日下午，习近平此行转入APEC时间。在泰国曼谷，“中国式现代化”成为他当天应邀在APEC工商领导人峰会上发表书面演讲中的重要关键词。

　　中共二十大对当前和今后一个时期中国发展作出总体规划和部署，强调要全面推进中国式现代化。在这份书面演讲中，习近平深入阐释了中国式现代化的基本特征和本质要求。可以说，中国最高领导人向世界递出一份详细描述中国式现代化的“国际版说明书”。

　　英国广播公司(BBC)曾将中国式现代化称为全新的“政治语码”，认为其是解码中国未来发展的关键。在二十大报告中，中国式现代化特征鲜明：人口规模巨大、全体人民共同富裕、物质文明和精神文明相协调、人与自然和谐共生、走和平发展道路。

　　中国式现代化的这些特征对世界意味着什么？从习近平向世界宣介的这一份说明书里，人们可以读出明确答案——中国新发展，世界新机遇。

　　例如，中国式现代化是人口规模巨大的现代化，当中国的中等收入群体在未来15年超过8亿，超大规模的市场不难预见将持续成为全球投资的热土。

　　又如，中国式现代化是物质文明和精神文明相协调的现代化，既“仓廪实”又“知礼节”，决定着中国的发展追求和文明观将为世界文明发展提供助力。

　　再如，中国式现代化是人与自然和谐共生的现代化，正在绿色转型的中国持续实施减碳节能，这既是对自己负责，也是对世界负责。

　　更重要的是，中国式现代化追求的是发展过程和结果的和平。亚太地区曾饱受冲突战乱之苦，和平是地区国家共同的追求。“中国人民最希望看到的是和平稳定。”在书面讲话中，习近平阐明中国的战略抉择，表明实现中国式现代化靠的绝不是传统战争、殖民、掠夺的老路。

亚太经合组织(APEC)第二十九次领导人非正式会议11月18日至19日在曼谷举行。图为大型APEC会议海报。中新社记者 王国安 摄

　　亚太是中国安身立命之所，也是中外交流互动的最前沿。在观察家看来，习近平选择在APEC时间向世界传递中国式现代化的“国际版说明书”也具特殊考量。

　　一方面，这是中国对自身亚太角色的再次标定。

　　如今，中国经济同亚太经济相互依存、深度融合，中国已经成为许多亚太经济体的主要贸易伙伴和地区产业链供应链重要节点，中国的发展受益于亚太。

　　作为亚太之中国、世界之中国，中国式现代化将与亚太经济体产生更广泛的互动，也将以自身发展回馈亚太、造福亚太。面向地区国家，中国式现代化在这一场合被全面解码，是意在寻求与区域发展的同频共振。

　　另一方面，这也是对中国式现代化追求立己达人、与世界同行的再次宣示。

　　二十大报告指出，中国式现代化要“推动构建人类命运共同体，创造人类文明新形态”，这既强调现代化的中国特色，也传递出“胸怀天下”的价值取向。但国际舆论场总有声音将中国式现代化误读为对外输出自身模式，中国这一份“国际版说明书”也意在廓清杂音。

　　无论是持续扩大市场，还是重视平衡发展，抑或是推动能源转型，都是惠及中国和世界的多赢之举。将搞好本国发展和贡献世界发展紧密结合，折射出的是中外互动中的同行和共赢。

亚太经合组织(APEC)第二十九次领导人非正式会议11月18日至19日在曼谷举行。图为会议主会场诗丽吉王后国家会议中心。 中新社记者 王国安 摄

　　这一立己达人的追求，在18日的APEC领导人非正式会议上有进一步清晰的表达。习近平在会上强调，中国将坚持走中国式现代化道路，建设更高水平开放型经济新体制，继续同世界特别是亚太分享中国发展的机遇。

　　从北京到印尼巴厘岛，再到泰国曼谷，此行是中共二十大后中国最高领导人的首次外访，是中国面向世界的又一次自我陈述。在APEC的国际舞台，作为中国故事的第一讲述人，习近平向世界递出的这份描述中国式现代化的“国际版说明书”，表达的正是中国发展与世界发展合作共赢的叙事。(完)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）